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Assoziierte Erkrankungen

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Der '''α1-Antitrypsin-Mangel''' (Synonyme: ''Laurell-Eriksson-Syndrom'', ''Proteaseinhibitormangel'', ''AAT-Defizit'') ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung aufgrund eines Polymorphismus des Proteinase-Systems. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren führt zu Leberzirrhose und [[Lungenemphysem]].

== Funktion des Antitrypsin ==

Das Α-1-Antitrypsin ist ein Akute-Phasen-Protein und einer der wichtigsten Proteinaseninhibitoren im Blutserum. Er hemmt u. a. die Proteinasen Trypsin und Neutrophilenelastase. Ein Mangel führt zu verstärkter Proteolyse.

Die normale Serumkonzentration beträgt 0,9-2,0 g/l.

* Erbgang: autosomal-rezessiv (AR)
* Genlokus: Chromosom 14 (Mensch)|Chromosom 14q23.1
* Häufigkeit: 1:1000 bis 1:2500
* Mechanismus: Proteolyse des Gewebes durch Proteasen (v.a. aus neutrophilen Granulozyten)

Mutationen an Position 342 (PiZZ) führen immer zu klinischen Erscheinungen, Mutationen an Position 264 (PiSS) bleiben jedoch meist stumm.

== Pathogenese ==

Die Mutationen führen zu einer Konformationsänderung der Proteine. Dies hat eine gestörte Sekretion zur Folge. Es kommt zu Aggregation und Akkumulation im endoplasmatischen Retikulum (ER) der Leberzellen (Hepatozyten) und in weiterer Folge zu einem Mangel im Zellplasma (meist auf unter 40% des Normalwertes). Das hat eine verminderte Proteinaseinhibitor-Aktivität und somit verstärkte Proteolyse zur Folge.

Die ungehemmte Leukozytenelastase zerstört das Lungengerüst. Es entwickelt sich ein progredientes [[Lungenemphysem]].
Die Akkumulation von α1-Antitrypsin im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten führt zu Zellschäden und in weiterer Folge zu [[Fibrose]] und Leberzirrhose.

{|align="top" border=1 cellspacing=0 cellpadding=5 style="background-color:#ffffff;margin-right:0.5em" |
|-
!colspan=4 style="background-color:#cceeff"|Lebenszeitrisiko nach [[Genotyp]]
|-
!style="background-color:#ddf9ff"|Genotyp  
!style="background-color:#ddf9ff"|Typische Serum- konzentration
!style="background-color:#ddf9ff"|[[Lungenemphysem|Emphysem]]- risiko  
!style="background-color:#ddf9ff"|Leberzirrhose- risiko  
|-
|'''PiMM''' (normal)
|20–48 μMOL 1,50–3,50 g/l (r.i.d.) 1,50–3,00 g/l
|style="background-color:#ccffcc"|normal
|style="background-color:#ccffcc"|normal
|-
|'''PiMS''' (Träger, subklinisch)
|0,94–2,70 g/l
|style="background-color:#ccffcc"|normal
|style="background-color:#ccffcc"|normal
|-
|'''PiSS''' (homozygot, mild)
|15–33 μMOL 1,00–2,00 (r.i.d.) 1,00–1,40 g/l
|style="background-color:#ffffdd"|normal oder leicht erhöht
|style="background-color:#ccffcc"|normal
|-
|'''PiMZ''' (Träger, mild bis moderat)
|17–33 μMOL 0,90–2,10 g/l (r.i.d.) 0,90–1,50 g/l
|style="background-color:#ffffdd"|leicht erhöht
|style="background-color:#ffffdd"|normal oder leicht erhöht
|-
|'''PiSZ''' (moderat)
|8–16 μMOL 0,75–1,20 g/l (r.i.d.) 0,45–0,80 g/l
|style="background-color:#ffff66"|erhöht (20–50 %)
|style="background-color:#ffff66"|erhöht
|-
|'''PiZZ''' (homozygot, schwer)
|2,5–7 μMOL 0,20–0,45 (r.i.d.) 0,15–0,50 g/l
|style="background-color:#ff9999"|sehr hoch (80–100 %)
|style="background-color:#ffff66"|erhöht (20 %)
|-
|'''PiZ0'''
|0,0 μMOL 0,??–0,?? g/l
|style="background-color:#ff9999"|sehr hoch (80–100 %?)
|style="background-color:#ffff66"|erhöht
|-
|'''Pi00'''
|0,00 g/l
|style="background-color:#ff0000;color:#ffffcc"|'''definitiv''' '''(100 %)'''
|style="background-color:#ccffcc"|normal
|}

== Symptome ==
Bei den meisten Patienten liegt eine chronisch-aktive Leberentzündung (Hepatitis) vor, die oft schon im Kindesalter auffällig wird. Im späteren Lebensalter entwickeln bis zu 40 % der Betroffenen eine [Leberzirrhose] und etwa 15 % ein hepatozelluläres Carcinom (Leberzellkarzinom).

Die bedeutendste Manifestation bei Homozygoten ist die [[COPD|chronisch-obstruktive Lungenerkrankung]]. Diese tritt meist erst nach dem 30. Lebensjahr auf. Im Schnitt versterben die meisten Patienten um das 50. Lebensjahr an den Folgen eines [[Lungenemphysem]]s. Todesursache ist durch die [[respiratorische Insuffizienz]] verursachte [[Hypoxämie]] (Multiorganversagen aufgrund des Sauerstoffmangels) oder aufgrund einer [[Hyperkapnie]] (ein arterieller Kohlendioxidpartialdruck > ca. 70 mmHg wirkt zunehmend atemsuppressiv) auch ist eine [[Rechtsherzinsuffizienz]] bei bestehendem Cor pulmonale möglich.

Gelegentlich kommt es zu Glomerulonephritis, nekrotisierender Vaskulitis, Wegener-Granulomatos, nekrotisierender Pannikulitis, Pankreatitis und Pankreasfibrose.

== Diagnostik ==
Die diagnostischen Kriterien für den Nachweis eines α1-Antitrypsinmangels sind:

* α1-Antitrypsin < 0,9 g/l
* Nachweis der Genotypen PiZZ, PiMZ und PiSZ
* PAS-positive, proteaseresistente hepatozelluläre Einschlusskörperchen (=Antitrypsinablagerungen)

== Therapie ==
Es gibt zur Zeit keine kausale Therapie des α1-Antitrypsin-Mangels. In erster Linie werden die Folgeerkrankungen behandelt, vor allem die [[Chronisch obstruktive Lungenerkrankung]].
Ein absoluter Rauchverzicht ist unbedingt nötig, da die im Rauch enthaltenen Oxidantien α1-Antitrypsin inaktivieren. Infekte müssen umgehend behandelt werden um die Konzentration an Akute-Phase-Proteinen gering zu halten. In diesem Zusammenhang sind auch [[Impfung]]en von Bedeutung (Grippe, [[Pneumokokken]]).

=== Substitutionstherapie ===
Bei schwerem [[Lungenemphysem]] empfiehlt sich der parenterale Ersatz (Substitutionstherapie) von α1-Antitrypsin ([[Prolastin]]® 60 mg/kg). Es sollte ein Spiegel über 0,8 g/l angestrebt werden. Die Substitution bringt keinen Vorteil bei Vorliegen eines Leberschadens, weil hier die Akkumulation im Vordergrund steht. Der Effekt der Substitutionstherapie wird eher als gering eingeschätzt.

=== Organtransplantation ===
Im fortgeschrittenen Stadium kann eine [[Lungentransplantation|Lunge]]n- oder Lebertransplantation nötig sein. Die Lebertransplantation ist kurativ, weil α1-Antitrypsin kaum in extrahepatischem Gewebe synthetisiert wird.

== Assoziierte Erkrankungen ==
α1-Antitrypsin-Mangel ist mit einer Reihe von Erkrankungen assoziiert:
* Leberzirrhose
* [[COPD]]
* [[Pneumothorax]]
* [[Asthma]]
* Wegener-Granulomatose
* Pankreatitis
* Cholezystolithiasis (Gallensteine)
* [[Bronchiektasie|Bronchiektasien]]
* Prolaps von Beckenorganen
* Primär sklerosierende Cholangitis
* Autoimmunhepatitis
* [[Emphysem]], betrifft vorwiegend die Unterlappen und verursacht [[Lungenemphysem#Einteilung|Bullae]]
* Carcinome
** Hepatozelluläres Carcinom (Leber)
** Blasenkarzinom|Blasenkarcinom
** Gallenblasenkarcinom
** Lymphomen
** [[Bronchialkarzinom|Bronchialcarcinom]]

== Literatur ==
* Alexander Biedermann, Thomas Köhnlein: ''[http://www.deutschesaerzteblatt.de/v4/archiv/artikel.asp?src=heft&id=51957 Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – eine versteckte Ursache der COPD: Überblick über Pathogenese, Diagnostik, Klinik und Therapie.]'' [[Deutsches Ärzteblatt]], 103. Jahrgang, Ausgabe 26 vom 30. Juni 2006, Seite A-1828 / B-1569 / C-1518

* Fregonese L, Stolk J: ''[http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2441617 Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences.]'' Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 19;3:16. Review. PMID 18565211

* Silverman EK, Sandhaus RA.''Clinical practice: Alpha1-antitrypsin deficiency''. New England Journal of Medicine (2009) vol 360 (26), S. 2749-2757.Review. PMID: 19553648

* Stoller J, Aboussouan L (2005). ''[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15978931 Alpha1-antitrypsin deficiency] Lancet 365 (9478): 2225–36. PMID 15978931
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== Weblink ==
[http://www.de.european-lung-foundation.org/include/viewFile.php?idtf=12892&path=14%2FWEB_CHEMIN_12892_1217927141.pdf Alpha-1-Antitrypsin-Mangel PDF]

[[Kategorie:Krankheiten]]

Alpha-1-Antitrypsinmangel - Versionsgeschichte

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